幽门螺杆菌如何一步步导致胃癌？《自然》子刊综述：这个关键节点需要关注！
▎药明康德内容团队编辑
既往研究显示，约75%~90%的胃腺癌与幽门螺杆菌（Hp）感染有关。此外，约有5%~10%的胃腺癌与EB病毒感染有关。尽管全球有将近50%的人群感染Hp，但是仅1%~3%的人群会在Hp菌株、宿主易感性以及慢性炎症反应的综合作用下最终进展成为胃腺癌。
近日，《自然》子刊Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology发表重磅综述，详细描述了Hp在胃腺癌形成过程中发挥的重要影响。论文强调，早期检测和根除Hp感染对于预防慢性胃炎发展成为胃腺癌具有至关重要的作用。
此外，鉴于在胃腺癌形成数年前，宿主病灶部位可能就已经存在免疫抑制特征，因此有效识别在胃萎缩转化为胃上皮化生这一过程中相关标志物变化，或将有助于我们改善胃腺癌的预防和治疗水平！
截图来源：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology
胃腺癌的主要危险因素
全球有近60%的胃癌患者在东亚，近一半患者在中国。近期研究证实，无论是非贲门胃癌（含胃腺癌）还是贲门胃癌，Hp感染均为其强关联因素。此外，胃腺癌的其他环境风险因素包括高盐饮食以及硝酸盐暴露。遗传学研究显示，约50%的胃腺癌为染色体不稳定型胃腺癌，21%的胃腺癌为高度微卫星不稳定型（MSI-H）胃腺癌。
绝大多数Hp感染者并无明显症状，而由于细菌耐药以及治疗依从性缺乏等原因，至少有20%的感染者难以通过抗生素治疗根除Hp感染。论文强调，在多种危险因素的综合作用下，近20%的Hp感染者可能出现严重并发症（包括胃萎缩、胃上皮化生以及胃腺癌）。
具体而言，这些因素包括：
环境因素：如吸烟或烟草暴露；
饮食因素：如较多摄入烟熏食物、较多摄入高硝酸盐食物、高盐饮食；
宿主易感性：如遗传变异（包括IL-1β、TNF-α等细胞因子的基因多态性）、铁缺乏、O型血。
Hp如何驱动胃腺癌的发生？
约75%~90%的胃腺癌患者表现出血清Hp阳性。既往研究表明，Hp感染与持续性免疫浸润（慢性胃炎）有关，Hp感染造成的免疫微环境变化（改变宿主的固有免疫、适应性免疫构建免疫抑制性环境），在慢性胃炎发展成胃腺癌的过程中发挥了重要影响作用。
此外，Hp还可通过调控空泡毒素相关因子A（VacA）、细胞毒素相关因子A（CagA）等诱导相关病理事件的发生。
和其他多种起源于上皮细胞的实体瘤类似，胃肿瘤周围支持结构中的不同类型细胞可作为启动因子、促进因子以及推动因子在其生长中发挥多种作用，这些不同类型的支持细胞包括基质细胞、神经元细胞、内皮细胞以及大量的免疫细胞。
论文强调，目前尚不明确Hp相关胃癌中，哪些免疫细胞参与了胃正常上皮细胞向化生、异型增生转变的过程。
▲Hp感染在胃部病灶部位募集的免疫细胞类型（图片来源：参考资料[1]）
在胃腺癌患者的疾病进展不同阶段均可发现Hp的存在。除Hp外，研究显示邻近胃肿瘤的正常粘膜也可发现普雷沃菌、链球菌、假单胞菌、鞘氨醇单胞菌、芽孢杆菌以及不动杆菌等的存在。
此外，动物研究已经证实不动杆菌属可诱导胃炎并引起TH1型免疫应答，而在胃腺癌患者血液循环中也存在拟杆菌属和嗜血杆菌属相关标志物水平的升高。
因此，尽管Hp可能介导了胃腺癌发生的最初过程，但在胃黏膜萎缩后，Hp、其他细菌以及免疫细胞在胃上皮化生、胃腺癌的发展中发挥了何种作用仍有待进一步探索。
Hp早期检测与根除有何意义？
慢性胃炎的持续存在可促使胃壁细胞凋亡，并引起慢性萎缩性胃炎。人体从Hp感染到出现严重并发症，如胃萎缩、胃上皮化生甚至是胃腺癌，其中经历时间可为数月或是数年。在此期间，泌酸胃壁细胞的逐渐减少使得胃酸水平降低，并影响胃部微生物的组成。
尽管仅一小部分Hp感染者会出现具有临床显著意义的并发症。但是，基于Hp感染在驱动胃腺癌的发生过程中发挥了非常关键的作用，因此早期检测、根除甚至是预防Hp感染的发生十分重要。
胃腺癌发展关键节点
由于EBV阳性胃腺癌和MSI-H型胃腺癌中肿瘤新生抗原的表达使其更容易产生较高程度的炎性反应（即“热肿瘤”），因此更容易在化疗联合免疫治疗方案下产生效果。
而相比之下，大部分的胃腺癌亚型，如存在遗传变异的弥漫性胃腺癌、Hp感染驱动的肠型胃腺癌，从免疫学角度而言属于“冷肿瘤”。Hp可能含有免疫调节序列，通过诱导Treg细胞促进免疫抑制。此外，Hp感染相关胃腺癌可能存在免疫逃逸机制，因此抗肿瘤免疫治疗明显无法起作用。
论文指出，胃上皮细胞化生（包括程度和类型）是胃腺癌发展过程中的关键节点。
由于胃部免疫抑制性环境可能在胃腺癌确诊前数年就已经存在，因此更加深入地研究Hp感染过程中免疫反应的抑制性因素，探索胃萎缩在转化为胃黏膜化生型病变间这一关键节点过程中发生的分子变化，或将有助于我们开发生物标志物来早期检测上皮变化，并且提高胃腺癌的治疗水平。
此外，在此基础上明确宿主可能存在的风险因素，未来我们有望预测哪部分个体存在较高的并发症发病风险，并有效预防胃炎发展成为胃腺癌。
点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology官网阅读完整论文。
参考资料
[1] Zavros, Y., Merchant, J.L. The immunemicroenvironment in gastric adenocarcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol(2022). https://doi.org/10.1038/s41575-022-00591-0
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